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折叠体,向逾越生物学进军

许多人以为生命的奥妙在于那些折叠的分子。现在,化学家正向天然蛋白质学习,力求人工生成具有巨大运用潜力的“折叠体”,但他们能成功吗?科学作家拉谢尔·布拉西尔采访了几位超分子化学家,看看他们在忙活什么。

折叠的分子,构成了生命的根底。用美国威斯康辛大学麦迪孙分校的萨姆·格尔曼的话说:“咱们你从化学的视点看待生物学,你就无法否定,生物学在分子水平上做的几乎每一件杂乱的事,都是借由序列特异的、折叠的杂聚物来完结的。”。

现在,归于生物学的分子折叠技巧现已被化学家学了来。不过,英国布里斯托大学的乔纳森·克莱登从前“撂下狠话”,化学家其实有着更大的野心,他们的意图不仅仅仿制出那些天然就存在于生命体中的聚合物,还要经过独出心裁的化学规划,得到比天然分子更多样、更智能、更“好”的折叠分子。你能够说这是青出于蓝而胜于蓝,也能够说,这是想在对手最拿手的赛道上跑赢对手。

有望让化学家完结这一野心的,是一种叫作“折叠体”的分子,它或许有朝一日能在这场折叠比赛中打败生物学。

?在蛋白质后边跟跑,跟着跟着就被落下了

想要组成折叠分子的这个想法,最早应该来自于20世纪80年代关于蛋白质折叠的作业。格尔曼是最早的实践者之一,也是第一位提出“折叠体”一词的人。他以为,“其间的关键性奉献之一,是蛋白质建模专家肯·迪尔的效果。”现在在纽约州立大学石溪分校的迪尔,一向致力于蛋白质折叠的研讨。他以为,蛋白质的折叠进程是由于氨基酸一起具有疏水基和亲水基。此前,人们一向以为是氢键支配着蛋白质怎样构成本身结构。可是,他的搭档罗恩·楚克曼用试验证明了现实并非如此。楚克曼的反例是由聚-N-代替甘氨酸组成的类肽,在它的分子结构上,侧链衔接在主链上的氮原子上,而不是碳原子上,它在没有氢键的情况下依然构成了安稳的螺旋状结构。这一点让迪尔和楚克曼坚信,折叠主要是由氨基酸侧链的固有特性造就的,氢键供给的结合力充其量仅仅个聊胜于无的“胶水”。

除了这个比如,还有哪些分子能像类肽那样折叠起来呢?格尔曼想知道这个问题的答案。他从前在一次会议陈述之后问过迪尔:“咱们我用疏水的苯乙烯和亲水的苯乙烯得到一个聚苯乙烯,那么它能折叠吗?”迪尔给出的答案是——是的,我以为是能够的。

在迪尔和楚克曼看来,生命始于折叠,一个个化学分子能组成生命体,其原因也是折叠。虽然干流观念都把RNA的仿制看作生命进程中的第一步,以为正是由于RNA的自主仿制,才启动了比如DNA仿制、蛋白质组成等一系列分子折叠的进程。可是迪尔却以为,必定还有一个分子折叠的阶段发生在RNA仿制之前。他于2017年宣布了折叠体假说。在他的研讨作业中,单体被分为两类,一类是具有亲水侧链的,另一类是具有疏水侧链的。他用一个简略的核算模型创建了一起具有这两类单体的化学链,然后发现,即使是一条很短的链,也能够折叠成更紧凑的结构。

迪尔对此给出了进一步的解说,这是由于折叠后的结构使得一种类似于位点的东西——迪尔管它叫“着陆架”——暴露了出来,而这些着陆架能够催化生成其他聚合物,所以这个进程就有点像多米诺骨牌似的自发接连了下去,终究的成果便是发生了原始酶。说得再浅显一些,咱们咱们把反响底物比作一锅汤,那么在这锅汤里,由于疏水单体和亲水单体的序列满足多种多样,最终将自发呈现悉数或许的酶。当然,从生物学的视点来看,生命要以信息存储在DNA上才干开端起算,其实在那之前,折叠现已发生了。

所以,咱们生物学是拿手折叠的化学大师,那么真·化学大师能够玩转这个技巧吗?

格尔曼在上世纪90年代开端测验着组成能折叠的分子,而且提出了“折叠体”这个姓名用来称号这类分子。可是他随后就发现,最开端被看好的聚苯乙烯并不能扛起大旗——用聚苯乙烯来组成这样的折叠分子是行不通的。“由于没有人能操控聚苯乙烯中哪个单体会呈现在哪里,也不知道该怎样操控,所以咱们后来把研讨的焦点放在了聚酰胺身上。”格尔曼解说道。他把目光放在了β-氨基酸,虽然它的氨基基团不像天然氨基酸那样衔接到α-碳上,而是衔接到β碳上,可是由它折叠成的螺旋状分子彻底能够跟蛋白质的折叠结构相媲美。

德国慕尼黑大学的超分子化学家伊万·于克等人也规划出了更多不走寻常路的折叠结构。他们的质料一是芳香族的寡聚酰胺;二是具有蛋白原侧链的单体,因其有折叠潜力。于克得到的分子是螺旋状的,咱们能够把它的姿态幻想成一圈趁热打铁削下来、彻底没有断掉的苹果皮。这圈“苹果皮”的直径能够依据单体尺度进行调整,“苹果皮”中心空出来的那个“洞”里,能够安顿一个“做客”的分子。

可是,现在折叠体的规划依然展开得磕磕绊绊。虽然核算东西不断展开,但仍是不如蛋白质和肽的建模东西那么先进。“咱们一向跟在蛋白质后边跑,可是现在被落下了有点远。”于克说。

催化和制药,两手都要抓

格尔曼曾说:“咱们最想完结的愿望之一,便是发明具有高效催化活性的折叠体。”他最近接下了这项艰巨的应战。

在某些景象下,酶——这种具有三级结构的分子——能让反响速率加速100万倍。虽然格尔曼还不能制备出像酶相同的三级结构,可是他的确发明了一种折叠体——能让两个官能团相邻地牌子起来,然后构成螺旋状的结构。格尔曼的折叠体中含有α和β氨基酸,包含具有五元环的β残基,β残基的效果是束缚主链的灵敏性,然后使折叠体的螺旋结构趋于安稳。

这种折叠体被用来催化生成15个原子以上的大环,这类大环分子可用于制药,运用潜力巨大,可是它们很难制备,由于长链分子的两头需求靠得十分近才干发生反响。有了各自都衔接到β残基上的伯胺和仲胺,折叠体就能够正确地定位在化学链的两头,然后经过羟醛缩合生成碳碳键,得到12~22碳环。从前的作业现已标明,类似的折叠系统统作催化剂时,反响速率比起运用小分子催化剂快出了100倍。虽然效果马到成功,可是跟天然界最优异的催化剂——酶比较,折叠体的体现依然差点意思。

格尔曼等人也致力于研讨折叠体怎样以药物分子的身份体现更胜生物学一筹。“许多肽类也会被用作药物,可是它们在体内很快就分解了。”瑞士ImmuPharma制药公司的总裁迪米特里·迪米特里乌说,“咱们能高效地制备出在结构上类似于肽,在性质上却比肽安稳的折叠体,那么它在制药方面的潜力将毫不逊于单克隆抗体工业——站在商业态度来看,这是很激动人心的。”他对此十分有决心,以为折叠体药物在5年内就能够面世。

格尔曼在2010年联合创立了Longevity Biotech公司,研制含有β-氨基酸的肽类药物。“这些肽类分子上的β残基只占1/4~1/3,但由于这些β残基是沿着主链散布的,所以对水解蛋白酶来说,剪断它们也是十分吃力且进度缓慢的作业。”他解说道。格尔曼的公司管这种折叠体叫作“混血肽”。混血肽的“1.0版”,是一种能够衔接到G蛋白偶联受体的药物,G蛋白偶联受体是一种跨膜蛋白,当遭到外部分子的影响时能在细胞内部传输信号。他们现在正进行一项帕金森症候选药物的临床前生物标志物研讨。

在新冠疫情期间,格尔曼好像找到了新的研讨方向,他开端着手研讨能阻断新冠病毒的折叠体药物,创意来自于2009年一项关于艾滋病药物恩夫韦肽的作业。恩夫韦肽有36个残基,能够高效地阻断病毒吸附到细胞上的这个进程。可是这个药物的半衰期实在太短了,患者有必要每天打针两次。格尔曼标明,“由于α-β主链的要素,变体受水解蛋白酶的影响很小,影响程度下降到了1/300,咱们计划用相同的办法来抵挡新冠病毒。”

跟Longevity Biotech同期展开折叠体药物研讨的,还有ImmuPharma及其子公司Ureka。跟格尔曼的做法不同的是,他们的折叠体将部分氨基酸代替成了尿素。Ureka的研制总监塞巴斯蒂安·古德罗解说道:“寡聚脲很合适用来生成螺旋结构,而且,由寡聚脲生成的螺旋结构跟肽的结构很类似的……得到的这个折叠体几乎绝了:它既有硬度——这是由尿素主链奉献的,也有适当的灵敏度——这是由侧链基团奉献的,而后者能够像氨基酸那样被代替。”

处于概念验证阶段的Ureka挑选了从胰高血糖素样肽-1起步——这种激素能促进胰岛素的排泄,并用来医治2型糖尿病和非酒精性脂肪肝。Ureka的折叠体是用3个尿素残基代替了GLP-1中的接连4个氨基酸。迪米特里乌标明:“咱们现已证明这是见效的,也证明了这在小鼠体内能大幅延伸半衰期。”半衰期的延伸意味着药物剂量的削减,而且理论上来说,咱们这种药物能反抗酶的消化效果的话,它乃至能够口服。

会动的折叠体

天然不仅仅缔造了折叠体,还发明了那些能改动本身形状的分子。例如,G蛋白偶联受体在呼应激素或是其他能够影响味觉、嗅觉的分子时,能够进行构象转化。克莱登现已试着用折叠体来重现这种行为,他说:“咱们现已规划出具有这样特征的分子——当它们与一个配体结合之后,形状会发生改动,而分子结构的改动能够用来传递信息……这便是咱们所说的动态折叠体。”

克莱登的研讨始于一种非手性的氨基酸——α-氨基异丁酸。他说:“组成得到的螺旋结构必定要么是左旋的,要么是右旋的,现实上它能十分迅速地在这两种结构之间相互转化。”之所以能转化,是由于折叠体的胺基端有一个巨大的、呈周期呈现的氨基硼酸基团,咱们与一个相同巨大的手性二醇配体结合,它将生成硼酸盐酯,而硼酸盐酯将进一步生成衔接胺基团的甲醇桥,配体的空间位阻唆使折叠体转化到另一种构象。

动态折叠体的这种性质有个绝佳的妙用,便是用作“智能”药物,由于它能依据特定的影响源在细胞内部经过左旋或右旋来完结“开”或“关”的操作,然后操控酶的通路。克莱登现已证明,动态折叠体作为人工受体嵌入磷脂囊泡时是能够正常作业的——这至少阐明该思路是可行的。他期望未来能将这个概念用到真实的细胞中。

选用相同的办法,克莱登还模拟了咱们的色觉。在人体中,色觉的发生依托视杆视紫红质上的GPCR受体,而克莱登用来代替GPCR受体的分子是偶氮苯生色团,它连在AIB折叠体上,能在偶氮苯呼应光线时改动形状——例如,在紫外线条件下,这个分子就能够转化到顺式构象。克莱登将这一进程形象地称为“构象光电二极管”。而这还不是动态折叠体最美妙的运用,更进一步地,动态折叠体能够构建“智能”的化学系统。例如,咱们能够用不同色彩的光线来触发反响或停止反响,或许操控产品的构象——咱们不满意,就让它转化成相应的对映体好了。又如,克莱登正在测验这样一种系统,它能与某个催化剂相结合,可是一旦转化构象之后又能把这个催化剂开释出来,这一概念能够用于开释类似于酶类抑制剂的物质。

向三级结构进发

已然折叠体的“竞争对手”是天然的蛋白质,那么折叠体的方针,天然也便是向着蛋白质所具有的三级结构进发。可是仿制类似于蛋白质的三级结构是适当困难的。难点之一在于,大多数蛋白质有100多个残基,这关于化学组成来说几乎是不或许完结的使命;难点之二,是折叠体所需求的单体也常常很难组成。

虽然困难重重,化学家仍是测验了一些简略的三级结构。他们现已运用一些基团生成了了能仿照锌指结构域的折叠体;于克乃至在非极性溶剂中生成了螺旋束,标明这种结构在与天然界天壤之别的环境中也能构成。

为了发明更大更杂乱的结构,于克提出要向天然界取经,而他挑选的“师父”是核糖体。核糖体可谓细胞里的蛋白质工厂,它里边的整套作业流程触及mRNA和tRNA的互补配对、氨基酸转运、多肽组成等多个进程,有许多值得学习的当地。于克描述他的长远方针是“操作核糖体这台机器,让它去出产化学物质”。

于克从2018年开端了关于核糖体的作业,他运用大肠杆菌的核糖体组成了一个折叠体和肽的杂化物,而且或多或少完结了他的一些想象。当然,于克的蓝图现在还没有完结,未来也不见得简单。

去做一些天然界力所不能及的作业

退回到30年前,一说到分子的折叠,人们想到的问题大约仍是“生物学上的杂聚物及其折叠才能是否是绝无仅有的”。现在,化学家现已给出了答案,他们能够举出许多比如,来证明化学组成的分子链也具有折叠才能,所以,问题变成了“能否制备满足杂乱的大型折叠分子,以及能否操作它们”。

折叠体研讨范畴的前进当然得益于向天然界的“偷师学艺”,可是化学家的确从中找到了更宽广的空间。“咱们需求考虑一些天然界根本就办不到的作业。”于克提出,“至于关键性的发展将会呈现在哪里,谁知道呢?”

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