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李俊桦:22分钟详解翻开肠道工业的“毒·药”钥匙

2020 年 8 月 24~26 日,热心肠研讨院于线上举办了 GUT2020 系列活动之第二届我国肠道工业大会,特邀 12 位工业大咖出镜宣布了在线讲演。此外,咱们还邀请了多位未参与本次线上讲演的工业大咖特别录制视频,共绘肠道工业未来展开。

今日咱们特别收拾并发布华大生命科学研讨院精准健康研讨所副所长李俊桦的讲演视频及图文实录,以飨读者。

李俊桦:深圳华大生命科学研讨院精准健康研讨所副所长

长时间从事病原微生物、人体共生微生物研讨及相关生物信息剖析东西开发,宣布高水平 SCI 文章 30 余篇。

深圳华大生命科学研讨院是致力于生命科学、生物技能和医疗运用范畴的多组学研制的非营利组织。

以下是图文实录:

各位肠道工业大会的朋友们,咱们好!我是来自深圳华大生命科学研讨院的研讨员李俊桦,是一名从事微生物研讨作业的科技作业者。

感谢肠道工业大会供给的时机,可以让我从技能展开新趋势的视点来谈一下我对肠道工业展开的一些观点。

这次讲演的主题是《‘毒’·药——敞开肠道工业的下一把钥匙》。在榜首个问题里边,我期望可以谈一下在我看来什么是可以敞开肠道工业的钥匙。

首要,咱们看一下,在科学打破上,经过各国科学家的一同努力,肠道菌群与人们健康之间的联系得到了愈加深化、愈加详细的知道。

咱们知道到咱们的肠道它不仅是一个消化吸收的重要场所,一同它还包容着很多的共生微生物。这些微生物它们数量巨大、品种繁复,被誉为咱们的第二基因组。

现在咱们现已知道一些代谢性的疾病、一些癌症、一些自身免疫的疾病都受到了肠道菌群改动的影响,也有相关的致病微生物、致病机制被确定。

并且,经过像《热心肠日报》、还有《肠道工业》这姿态的科普渠道,这些前沿的研讨作用可以被正确地传递到更大的受众集体,终究使得肠道菌群与疾病健康的联系可以得到人们越发的注重和注重。

肠道菌群这个概念,它现已走出了科研的圈子开端走向大众的日子。

再来看看工业运用的状况。依据上述肠道菌群与人体健康的科学打破,以及国家近年来活跃推进生物工业展开的系列方针,环绕肠道菌群的工业布局受到了要点注重。

现在肠道菌群它的展开方向包含了几个方面:疾病的确诊、健康检测、医治以及相关的技能渠道研制。

而咱们可以看到在国内和国外在肠道工业的布局上面存在着明显的不同,这个值得咱们的注重和沉思。

这是引自蓝色彩虹的一份职业研讨报告,我国的人体微生物组草创公司里边布局在检测运用范畴的占比有 72%,主要是供给科研服务或许是依据肠道菌群检测的健康办理服务和产品,而布局在微生物医治范畴的公司只要 11%。

与之比较较,在国外的人体微生物组草创公司里边有 70%以上是布局在微生物医治或许是益生菌的范畴里边,而布局在检测的只要 15%,这个是一个十分明显的距离。

别的一个方面,一些肠道的企业,它现在也可以知道到检测加干涉,它才可以构成闭环。可是现在咱们可以供给的干涉计划,大多存在两个通病:榜首个是现在的干涉计划它是缺少针对性,太过于抽象;第二个是现在的干涉计划,它的干涉作用不太明显,更倾向于长时间的这种作用。

总的来说,咱们现在能看到在科学打破上,菌群研讨一日千里,在工业运用上,菌群的处理计划在大众的感知比较弱,这就有点“雷声大雨点小”的感觉。

面临这姿态的窘境,让咱们来考虑一下:与其他大健康工业比较,什么是肠道工业的最大比较优势?

咱们可以把依据肠道菌群的肠道工业和依据咱们自身基因组的健康工业作一个比较。

咱们现在都知道了,咱们的基因组信息和咱们的肠道微生物信息都和咱们的健康疾病密切相关。咱们当然都可以采纳一些检测的办法来进行健康评价、来孵化相应的工业运用,可是相较于基因组,咱们的肠道菌群,它有可干涉的特色,这使得它在大健康运用方面有一同的优势。

换言之,咱们除了可以经过检测的办法,来了解咱们的肠道菌群特征与一些健康危险之间的联系以外,咱们还有望可以经过干涉的手法改动或许调理咱们的肠道微生物,然后到达疾病防备或许是疾病干涉的意图。

这正是肠道菌群可塑性的表现,也是环绕肠道菌群而展开的肠道健康工业比较其他健康工业的最大的优势。

所以,我关于榜首个问题的答复是,可以完成肠道菌群精准干涉的手法,便是翻开肠道工业的钥匙。

这儿边需求着重的是“精准干涉”,为什么要提精准干涉?

由于咱们现在可以看到肠道工业的展开,它是建立在近年来肠道微生物组研讨的根底上,而这些研讨的作用它是详细的、它是明晰的、它是精准的。而咱们对肠道施行的检测手法和检测的作用,它也是精准的。

因而,这就要求与之相对应的对咱们肠道菌群施行的这种干涉手法,它也有必要要是精准,这才干构成一个严密的闭环。

接下来是我要给咱们叙述的第二个问题,便是在我的讲演主题里边“毒·药”二字,它终究指代的是什么。

我这儿的“毒·药”二字,它是拆分来了解的。

这儿的“药”当然是指可以对肠道菌群施行精准干涉的办法。而咱们知道跟咱们的疾病相关的肠道微生态的紊乱大多数是由咱们的肠道细菌的肆无忌惮所形成的的,要施行对咱们肠道细菌的精准干涉,我引荐运用的是经过了众多的生物演化进程所挑选出来的一类专门可以侵染细菌的病毒,它们是细菌的天然宿敌,咱们叫它噬菌体。

俗话说,敌人的敌人便是咱们的朋友,汝之鸩毒,吾之良药。这便是在本次讲演里边毒·药的含义,它是专门针对肠道菌的新式噬菌体疗法。那么噬菌体疗法它是一个新概念吗?并不是的。

从人类发现噬菌体到现在现已有 100 多年的时间,在这 100 年的时间里边,噬菌体与人之间的故事可谓是跌宕起伏。

我用这 6 个词来总结这百年的进程:相逢恨晚,相濡以沫,置之不理,另谋高就,悉心修炼,然后再挺身而出。

下面就让我来给咱们讲讲这 6 个词背面的故事。

故事的榜首部分是相逢恨晚,相濡以沫。

噬菌体可以杀灭细菌的现象最早是在 1915 年由英国的科学家特沃特发现的。

随后,法国科学家德赫雷尔也观察到相似的现象,并把这种微生物命名为噬菌体。他还展开了系列的运用噬菌体医治人体细菌感染的实验并取得了成功。这应该是人类前史上榜初次把握了应对细菌感染的特效药。

自从德赫雷尔和其时的科学家在噬菌体疗法上面连续取得成功,噬菌体作为抗菌医治的药物开端被遍及运用,这种光景大约继续了 20 年,到了 40 年代迎来了榜初次改变。

这就到了故事的第二阶段,置之不理。

现在当咱们来谈起抗菌药物的时分,首要想到的必定不是噬菌体,对吧。咱们想到的是抗生素。以青霉素为代表的抗生素,它是在弗莱明、弗洛里、钱恩等科学家的一同努力下,处理了从发现到量产的问题。

抗生素与噬菌体疗法比较,它有它的一同优势,比如说它抗生素具有更广谱的灭菌作用、更方便的医治手法等等。

因而,在 40 年代今后,抗生素在西方国家逐步遍及,而噬菌体疗法逐步淡出了它感染干涉的舞台,仅在像苏联,还有一些东欧国家在继续运用。

就在噬菌体疗法被置之不理的同一个年代,噬菌体,它被别的一群生物学家视为心肝宝贝,以它为研讨资料展开了系列的研讨。

德尔布吕克在这个年代与其他科学家一同创立了噬菌体小组,这个小组经过噬菌体的研讨培育了整整一代分子生物学家,这其间包含了多位后来的诺贝尔奖取得者,像众所周知的 DNA 双螺旋结构的发现者沃森也是噬菌体小组的成员。

可以说,噬菌体小组的研讨创始了分子生物学的学科和遗传学派。

在随后的故事里,噬菌体它还有两个高光的时间:

榜首个是在 1977 年,噬菌体 φX174 是榜首个完满足基因组测序的生物,所运用的测序办法和现在咱们进行肠道宏基因组测序的办法是一脉相承的;

第二个高光时间是在 2003 年,文特尔团队初次运用简易方便的生物组成办法完成了噬菌体的全基因组组成,这个组成办法的原理也是沿用至今。

这两个时间可以说分别是基因组学和组成生物学的里程碑。

总的来说,噬菌体在这段另谋高就、悉心修炼的日子里被分子生物学家里里外外研讨了一遍。留意了,这些阅历将会是后续咱们取得和运用新式噬菌体的名贵研讨根底。

接下来,故事线来到了 21 世纪,人类面临的一个新的健康要挟,那便是细菌对抗生素的耐药性。细菌耐药,每年将导致高达 70 万人逝世,是当今世界上最急迫的公共卫生问题之一。

咱们现在新的抗生素的研制速度现已赶不上细菌发生耐药的速度了,咱们急需求一种新的代替的弥补办法,这个时分,从前被置之不理的噬菌体疗法再次回到了人们的视野。

现在在美国、欧洲、我国都有依据噬菌体疗法来展开细菌感染医治的研讨中心,比如在美国在加州大学的圣地亚哥分校,在我国是在上海公卫中心上海噬菌体与耐药研讨所,可见现在在与人类的故事里噬菌体疗法再次挺身而出,回到了临床医治的前史舞台。

以上便是噬菌体与人百年故事的缩影,回肠荡气吧?

故事还没有完毕,前史还在展开,咱们的愿望是在这个故事的续集上,再加上一个悬壶济世。咱们期望可以让噬菌体疗法在新技能的加持下,从感染干涉延伸至肠道菌群的精准调理,回应今世社会更大的健康诉求。

那么这个是否可行呢?咱们往下看一下。

下面是我本次讲演的终究一个部分,是终究一个问题。咱们来谈一下为什么我说依据噬菌体的肠道菌群精准干涉有望敞开肠道工业的大门。

前面咱们说到,咱们以为可以敞开肠道工业大门的钥匙,它需求的是一种可以施行精准干涉的手法,而在感染干涉的进程里边,与抗生素广谱的灭菌作用比较,噬菌体恰恰便是一种可以施行精准杀灭方针菌的手法。

在精准健康的年代,这种精准干涉的特性应该得到人们充沛的注重。

我期望经过这一页的 PPT 来给咱们回忆一下,在前面噬菌体与人百年的前史里边,咱们可以看到噬菌体疗法,它有哪一些优势。

这儿边我总结了下面 4 点,它的优势包含:

首要,噬菌体疗法用于感染干涉,它现已有比较多的临床实践经验了;

第二个方面,噬菌体的宿主特异性,它其实是可以作为精准干涉的一个生物学根底;

第三,噬菌体是针对细菌的病毒,它关于人的副作用是可控的;

第四,噬菌体的基因组十分的简略,它十分简单进行相关的遗传操作。

那么假如咱们要把噬菌体运用在肠道菌群的干涉方面,现在会遇到哪一些方面的瓶颈呢?

我这儿边总结了三个现在最主要的瓶颈:榜首个是肠道菌群干涉的方针还不明晰;第二个是咱们干涉所运用的手法——肠道噬菌体资源缺少;第三个是噬菌体可以完成的干涉功用相对单一。

这个是现在咱们或许可以看得到的瓶颈,但一同咱们也可以看到新技能趋势展开,这些瓶颈将会迎来新的打破的关键。

首要,咱们能看到现在菌群和疾病机制的研讨在不断深化,不少与疾病相关的致病菌和致病机制都现已被确定了,这些作用都可以为肠道菌群的噬菌体疗法供给干涉靶标。

别的两个方面也是有值得留意的技能趋势:榜首个是在肠道的培育组学,第二个是在组成生物学。这两个范畴的快速展开,它们为咱们处理肠道菌群干涉的别的两个瓶颈供给了新的思路。

首要,让咱们来了解一下,咱们现在关于咱们的肠道傍边的噬菌体资源的知道状况。

依据科学家估量,人肠道里边噬菌体的含量是巨大的,数以亿计。而咱们现在经过高通量测序的办法现已知道到的仅仅是其间的数百、上千。假如是要谈到说现已被成功别离的这种共生微生物的噬菌体的活体,那现在有报导的,也仅仅是个位数。

面临资源的瓶颈,咱们现在是否有思路去处理这个问题呢?

这是一个可以学习的比如。

现在咱们以为形成肠道噬菌体资源匮乏的一大原因,是咱们现在肠道菌株资源的匮乏。由于想要取得肠道噬菌体,首要你需求取得它的宿主菌,也便是它对应的肠道菌。

但是由于现在的肠道菌,它大部分都是严厉厌氧的,并且在肠道里边的养分环境比较复杂,在体外模仿困难。因而,肠道菌的培育比实验室的其他惯例菌株要困难得多的多。

不过,跟着微生物培育组学技能的展开,咱们现在现已可以培育出许多肠道微生物了。

现在,在闻名学术期刊揭露报导的大型肠道菌株库有两家:一家坐落我国的深圳国家基因库,由华大来运营;别的一家坐落英国的 Sanger 研讨所。

这些肠道菌株库,为添补肠道噬菌体资源的空白供给了十分重要的作业根底。

针对现在噬菌体相关研讨里边所遇到的这些资源和技能瓶颈,咱们也在举动。

华大研讨院发起了全球噬菌体库联盟,期望经过这个联盟推进开源互利、协作共赢的现代科研办法,可以促进噬菌体范畴跳过技能和资源的屏障,得以迅猛展开,可以为专家学者们专心真实重要的科研问题自身供给便当。

咱们期望具有菌株和噬菌体资源的协作方可以跟咱们一同共建、共为和同享。

噬菌体疗法在肠道菌群干涉里边的终究一个瓶颈,是怎么可以丰厚噬菌体的功用。

咱们知道咱们对肠道菌的干涉,它不仅是一个减法的进程,去削减有害菌,咱们也需求去做加法,去增强肠道菌里边的一些有利功用,这经过天然的噬菌体是不能直接完成的。

别的,咱们也知道现在天然的噬菌体,它也存在必定的约束。比如说,现在的噬菌体它的宿主谱过窄,咱们不必定可以找到适宜的噬菌体,或许是说噬菌体它的功率,它的灭菌作用不明显,还有在运用噬菌体疗法的进程傍边细菌或许会发生对噬菌体的抗性,这些一度约束了噬菌体疗法的进一步运用。

但现在跟着高通量、低成本的核酸组成技能,还有微生物遗传工程技能的展开,科学家们开端斗胆地立异,发明新式的人工噬菌体,这些技能的打破都将有望处理上述瓶颈问题。

下面咱们来看几个新式噬菌体的比如。

麻省理工学院 James Collins 教授团队经过改造噬菌体,使它带着一些特别的蛋白来进步灭菌的作用。

榜首种办法是他们经过运用噬菌体元件构建组成生物体系来靶向传递抗菌肽。这种灭菌办法由于不会裂解细菌,所以不简单引起细菌对噬菌体的抗性。

别的一种办法,是他们经过在噬菌体的基因组里边插入了一个解聚酶,来促进固执的生物膜的降解。这一方面是可以协助更多的噬菌体去裂解细菌,别的一个方面也可以让不可以穿透生物膜的这些抗生素可以更挨近细菌,终究也是可以到达进步灭菌作用的意图。

在别的一个事例里,也是麻省理工学院的 Tim Lu 教授团队,他们将不同的噬菌体特异性辨认宿主的尾部蛋白进行了置换,然后让原本只可以侵染菌 A 的噬菌体,现在可以侵染其他新的宿主菌。

参照这种办法,咱们现在来取得方针肠道菌噬菌体的办法就得到了扩展,除了天然的别离,咱们还可以经过对已有的噬菌体进行人工改造而取得,这有望大大下降噬菌体资源关于干涉运用的约束。

除了上述两个在实验室的完成事例,新式人工噬菌体的安全性和有效性在临床运用上也得到了开始的验证。

在上一年,美国和英国的团队初次协作使用人工改造的噬菌体来医治人体疾病。

中心这位 10 多岁的小女子不幸感染了一种耐药性分枝杆菌,也是用遍了各种药都没有好转,想要采纳噬菌体的疗法,但却发现现在咱们有的这些天然的噬菌体关于这种细菌的杀灭才能缺乏。所以,科学家们对天然的噬菌体进行了人工改造,终究取得了可喜的效果。

这个是世界上初次使用人工噬菌体来医治疾病的事例,具有里程碑式的含义。

当时生物技能和信息技能的展开一日千里,咱们期望可以把组成生物铸造厂和人工智能技能相结合,可以针对特定的细菌来进行噬菌体的从头规划和组成,到那个时分,新式噬菌体的疗法将具有无限或许。

终究,我对我前面的讲演主题做一个总结。

首要我以为可以对肠道菌群施行精准干涉的手法,才是翻开肠道工业的钥匙;

然后,我经过噬菌体与人类的百年故事缩影,向咱们介绍了噬菌体疗法的特色;

终究,我提出得益于肠道微生物组学、培育组学以及组成生物学等交叉学科的不断进步,经过新式噬菌体施行菌群的精准干涉是实际可行的,这有望翻开肠道工业的大门。

谢谢倾听!等待与肠道工业的各位专家和朋友沟通!

实录 | 热心肠小伙伴们

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